Dependiente del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva, la ANPCyT fue creada a fines de 1996. Su directorio se reunió por primera vez el 20 de mayo de 1997, lo que dio inició a su actividad con la constitución del Fondo para la Investigación Científica y Tecnológica (FONCyT) y del Fondo Tecnológico Argentino (FONTAR) como sus núcleos sustantivos. Luego del primer año de gestión, la ejecución de fondos de la Agencia alcanzó los $18.677.093. En 2012, la adjudicación de subsidios superó los $1.000.000.000.
La sanción en 2004 de la Ley N° 25.922 de Promoción de la Industria del Software permitió la creación de un nuevo fondo bajó la órbita de la Agencia: el Fondo Fiduciario de Promoción de la Industria del Software (FONSOFT). El objetivo del FONSOFT es promover la innovación de la industria de las tecnologías de la información y la comunicación (TIC), específicamente en el sector del software, las telecomunicaciones y los sistemas informáticos.
Entre los años 2003 y 2007, la institución introdujo novedosos instrumentos y líneas de fomento económico. El FONCyT creó nuevas modalidades para el financiamiento de proyectos de investigación científica y tecnológica (PICT) y de proyectos de investigación científica y tecnológica orientados (PICT-O). Por su parte, el FONTAR aumentó en dicho período casi cinco veces sus desembolsos en diversas líneas como los aportes no reembolsables (ANR), certificados de crédito fiscal y los créditos a empresas (CAE), que se incorporaron para atender una mayor demanda de financiamiento, producto del fuerte crecimiento de la actividad económica y de la reactivación de un gran número de ramas productivas. El FONSOFT lanzó asimismo sus primeros instrumentos de financiamiento: ANR y emprendedores.
En diciembre del 2007, con la creación del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva, que dio cuenta de la priorización y jerarquización de las políticas científico tecnológicas, la Agencia se incorporó como organismo desconcentrado bajo la órbita de la cartera. Con este fuerte impulso en el período 2007-2009 se profundizó una política decididamente enfocada en la promoción asociativa, los programa de áreas estratégicas (PAE) administrados por el FONCyT y los proyectos integrados de aglomerados productivos (PI-TEC) administrados por el FONTAR.